Peter Parker, un jeune étudiant, est un jour mordu par une araignée radioactive qui lui donne des super pouvoirs. En mémoire de son oncle Ben, mort dont il se sent responsable, il lutte contre le crime sous l'identité de Spider-Man, l'homme araignée. Pour subvenir à ses besoins et ceux de sa Tante May, il gagne de l'argent en vendant les photos qu'il prend de ses exploits en Spider-Man, au patron du Daily Bugle, Jonah Jameson. Ce dernier tente par tous les moyens de découvrir qui est Spider-Man, persuadé que celui-ci est un danger pour la société. Peter devra affronter de nombreux ennemis qui veulent le détruire tout en gardant son identité secrète pour préserver ses proches.